LCA

Titre de l'étude

Émuler un nouvel essai clinique à l'aide de données observationnelles existantes : prédire les résultats de l'étude PreVent.

Question évaluée

Cette étude avait pour objectif principal d'étudier la mise en application d'un essai émulé (« Target Trial Emulation ») selon une méthodologie précise à partir de données observationnelles, et de comparer les résultats avec ceux d'un essai contrôlé randomisé. L'hypothèse était qu'un essai émulé était capable d'aboutir à des résultats similaires à ceux d'un essai contrôlé randomisé.

Contexte de l'étude dans la littérature médicale

Lorsqu'on souhaite comparer l'efficacité de deux traitements, le plus haut niveau de preuve dans la littérature est apporté par les études randomisées contrôlées; cependant, celles-ci ne sont pas toujours réalisables ^2,3. Dans ces cas, l'inférence causale peut être apportée à partir de données observationnelles, bien qu'il persiste des biais et des facteurs confondants ^4-6. L'émulation d'essai cible, c'est à dire la reproduction d'un hypothétique essai randomisé contrôlé à partir de données observationnelles, permettrait d'améliorer la qualité des résultats issus de ces bases de données ^7-11. Cette méthodologie, en s'appuyant sur des données pragmatiques (Real World Evidence), est particulièrement bienvenue lorsqu'il s'agit d'évaluer des thérapeutiques dont l'initiation est fortement influencée par la décision du clinicien ¹².

Type d'étude

Il s'agit d'une étude observationnelle, construite à partir du protocole de l'essai randomisé contrôlé PreVent paru dans le NEJM en février 2019 ¹³.

Les auteurs se sont appuyés sur le protocole de l'étude PreVent avant publication de ses résultats, pour rédiger l'essai émulé dont il est question.

Population étudiée

La cohorte observationnelle utilisée a été constituée à partir des données anonymisées de trois essais randomisés antérieurs, tous relatifs à des stratégies de gestion des voies aériennes supérieures lors d'une intubation chez des patients de soins intensifs (CHECK-UP, FELLOW et PrePARE).

Les critères d'inclusion et d'exclusion étaient les mêmes que ceux de l'étude PreVent, à savoir :

• critères d'inclusion : adultes ≥ 18 ans, admis en unité de soins intensifs, devant subir une induction séquence rapide.
• critères d'exclusion : femme enceinte, prisonnier, intubation urgente ne permettant pas la randomisation, ventilation d'emblée indiquée ou contre-indiquée par le clinicien.

Il est à noter la présence d'un critère d'exclusion supplémentaire par rapport à l'essai cible, qui était « SpO2 < 90% à l'induction ».

Méthode de l'étude

• Description du protocole

  A partir des données disponibles dans la cohorte observationnelle constituée, les auteurs ont, dans un premier temps, repéré les patients contrôles (induction séquence rapide sans ventilation dès l'induction) et les patients exposés à une induction séquence rapide avec ventilation (soit par BAVU, soit par VNI) dès l'induction.

  Dans un second temps, afin d'émuler la randomisation, les auteurs ont établi un score de propension pour chaque patient à partir de multiples variables indépendantes. Celles-ci ont été choisies car pouvant théoriquement influencer la décision du clinicien à initier ou non une ventilation à l'induction (âge, sexe, éthnie, IMC, plus haute FiO2 dans les 6h précédentes, SpO2 lors de l'inclusion…). A partir de ces scores, ils ont utilisé une méthode d'appariement statistique (coasened exact matching), pour constituer deux groupes similaires sur ces facteurs.

• Critère de jugement principal (CJP)

  Plus basse saturation pulsée en oxygène (SpO2), de l'induction jusqu'à 2 minutes après l'intubation oro-trachéale.

• Critère de jugement secondaire (CJS)

  Incidence d'hypoxémie sévère (SpO2 < 80%).

• Critères exploratoires de sécurité

  Plus basse SpO2, plus haute FiO2, plus haute PEEP entre 6 et 24h après l'intubation, inhalation du contenu gastrique per-intubation rapportée par le clinicien.

Les auteurs ont comparé les résultats issus de l'essai émulé et ceux issus de l'étude randomisée contrôlée grâce au calcul de l'estimateur « difference-in-differences », qui mesure la différence entre les tailles d'effet mis en évidence dans chaque étude.

Résultats essentiels

• Résultats bruts de l'éssai émulé

  La cohorte observationnelle était composée de 567 patients et 105 ont été exclus. Utilisant la méthode d'appariement statistique, 360 patients ont pu être appariés dans deux groupes similaires sur les variables prises en compte par le score de propension.

  L'analyse primaire montrait un nadir médian de SpO2 à 94% pour le groupe ventilation, contre 93% pour le groupe contrôle, soit une différence non statistiquement significative (p=0,76).

  L'incidence d'hypoxémie sévère (CJS) était moins importante dans le groupe ventilation (14% vs 23%), et ce, de manière statistiquement significative.

  Concernant les critères exploratoires de sécurité, les auteurs ne montraient pas de différence statistiquement significative en termes d'incidence d'inhalations et d'arrêt cardio-respiratoire post-IOT entre les deux groupes, cependant la puissance de l'étude n'étant pas calculée pour ces critères, on ne peut pas exclure un effet clinique potentiel.

• Résultats comparés des 2 études

  Les caractéristiques initiales des groupes ventilation et contrôle étaient similaires entre les deux études.

  Pour le critère de jugement principal, les deux études retrouvent des valeurs de SpO2 numériquement supérieures dans les groupes ventilation par rapport aux groupes contrôle, cependant seule PreVent parvient à démontrer une différence statistiquement significative entre les deux groupes à l'étude.

  Le paramètre « difference-in-differences » calculé sur le CJP retrouve que les effets estimés de la ventilation sur la plus basse SpO2 dans les deux études sont similaires.

  Pour le critère de jugement secondaire, les deux études retrouvent moins d'hypoxies sévères dans le groupe ventilation, avec des différences statistiquement significatives entre les deux groupes dans les deux études, sans différence de taille d'effet estimé d'une étude à l'autre.

  Pour certains critères exploratoires, les sens des résultats différaient entre les deux études, malgré qu'aucune différence statistiquement significative ne soit retrouvée par le calcul des difference-in-differences.

Commentaires

• Points forts de l'étude

  La comparaison des résultats de l'essai émulé a été réalisée en aveugle de l'essai randomisé ciblé ; les résultats de PreVent n'ont pas influencé l'approche analytique de l'essai émulé.

  Les auteurs ont utilisé des techniques statistiques pour prendre en compte des principaux facteurs de confusion, notamment grâce à l'appariement sur le score de propension.

  Les bases de données utilisées étaient riches en données cliniques pertinentes pour la construction de l'étude, et les patients similaires à ceux de l'étude PreVent.

• Points faibles de l'étude

  On relève une différence de design dans la thérapeutique évaluée; l'étude PreVent n'évaluait que la ventilation par BAVU alors que l'essai émulé évaluait la ventilation par BAVU ou par VNI. Ce défaut d'émulation est cependant volontaire de la part des auteurs afin de ne pas exclure un trop grand nombre de patients ; et car les données disponibles n'étaient pas toujours exhaustives quant au type de ventilation utilisée. Cependant cela a pu introduire un biais qui rend les résultats peu comparables entre les deux études.

  La différence sur le critère de jugement principal entre les deux groupes n'est pas statistiquement significative. Cela peut être lié selon les auteurs à des critères d'inclusion plus restrictifs (seulement les patients avec SpO2 ≥ 90%), et à la petite taille de l'échantillon après appariement (défaut de puissance).

  Il est difficile d'apprécier la pertinence et la qualité de l'évaluation de la concordance des résultats des deux études par le calcul du paramètre « difference-in-differences », que les auteurs considèrent comme exploratoire. En effet, l'utilisation de cet estimateur statistique a été utilisé dans cette étude de manière empirique (sans qu'il n'existe de recommandation officielle) et a posteriori.

Conclusion

Selon cette étude, l'émulation selon un protocole précis pré-spécifié, permet de retrouver des résultats similaires à ceux d'un essai contrôlé cible. Les auteurs concluent que l'essai émulé est capable de prédire les résultats de l'essai cible en dépit d'un résultat non statistiquement significatif sur le CJP.

Il faut probablement nuancer cette conclusion en raison des limites précédemment évoquées. De nouvelles études comparatives seront nécéssaires pour évaluer la fiabilité d'essais émulés correctement construits. L'élaboration d'un score de qualité d'émulation pour faciliter l'interprétation des résultats pourrait également être une piste pour l'avenir.

Bibliographie

1. Admon et al. Emulating a Novel Clinical Trial Using Existing Observational Data: Predicting Results of the PreVent Study. Ann Am Thorac Soc 2019.
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3. Vincent. We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit Care Med 2010.
4. Benson et al. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000.
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