LCA

Titre de l'étude

Andexanet alfa versus PPSB dans l'antagonisation de l'Apixaban et du Rivaroxaban lors d'hémorragies intracrâniennes.

Question évaluée

Efficacité et sécurité d'emploi de l'Andexanet alfa par rapport au PPSB dans la prise en charge des hémorragies intracrâniennes associées à l'Apixaban et au Rivaroxaban.

Contexte de l'étude dans la littérature médicale

Les hémorragies intracrâniennes sous Abixaban et Rivoraxaban sont associées à une mortalité importante (12 à 30%) (1).

Les recommandations de bonnes pratiques actuelles préconisent l'utilisation du PPSB pour la réversion des effets anticoagulants mais le niveau de preuve scientifique d'efficacité est faible (2, 3).

L'Andexanet alfa, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2018 et European Medicine Agency (EMA) en 2019, est un antidote spécifique des inhibiteurs du facteur Xa (4). C'est un facteur Xa recombiné inactif.

En 2019, l'étude ANNEXA-4 rapporte une efficacité et une sécurité d'emploi de l'Andexanet alfa avec une réduction de l'activité anticoagulante de 92% et le retour à une hémostase efficace chez 82% des patients traités par un AOD anti Xa (5).

Actuellement aucune étude ne compare l'efficacité de l'Andexanet alpha versus le PPSB.

Type d'étude

Étude comparative indirecte via l'utilisation d'un score de propension (6) :

• un groupe avec utilisation de l'Andexanet alpha issu de l'essai clinique ANNEXA-4.
• un groupe témoin issu des données de dossiers médicaux de patients présentant une hémorragie intracrânienne ayant reçu du PPSB dans 3 hôpitaux américains.

Population étudiée

• Critères d'inclusion
  • Age <= 18 ans.
  • Admis dans un hôpital américain.
  • Avec hémorragie intracrânienne aigue (spontanée ou traumatique).
  • Confirmation radiologique (Scanner ou IRM).
  • Prise d'Apixaban ou de Rivaroxaban < 24h.
• Critères de non-inclusion
  • Glasgow < 7 à l'admission.
  • Volume de l'hématome intracérébral > 60ml à l'imagerie.
  • Chirurgie < 12h après l'imagerie.
  • Pas d'administration d'agent reversant (Andexanet alfa ou PPSB).

Méthode de l'étude

• Description du protocole
  • Perfusion de 400mg d'Andexanet alfa en 15 minutes puis 440mg sur 2h pour le groupe Andexanet alfa.
  • Perfusion de 25UI/kg de PPSB pour le groupe témoin.
  • Comité d'adjudication pour évaluation des résultats.
  • Analyse utilisant un score de propension.
• Critère de jugement principal (CJP) composite
  • Efficacité hémostatique calculée selon l'évolution du scanner à 12h. Bonne hémostase définie comme une évolution du volume de l'hématome ≤35%.
  • Mortalité toute cause à 30 jours.
• Critères de jugement secondaires (CJS)
  • Évènements thrombotiques dans les 5 premiers jours.

Résultats essentiels

202 patients inclus. 107 dans le groupe Andexanet alpha et 95 dans le groupe PPSB.

CJP :

• Efficacité hémostatique : bonne efficacité hémostatique dans 85.8% pour le groupe Andexanet alfa versus 68.1% pour le groupe PPSB, OR 2.73 (95% CI 1.16-6.42).
• Mortalité à 30 jours : 7.9% pour le groupe Andexanet alfa versus 19.6% pour le groupe PPSB, OR 0.36 (95% CI 0.13-0.98).

CJS : pas de différence significative dans les évènements thrombotiques dans les 5 premiers jours entre les deux groupes.

Commentaires

• Points forts de l'étude
  • Première étude comparant l'Andexanet alfa au PPSB en termes d'efficacité et de sécurité.
  • Analyse en score de propension pondéré bien menée.
• Points faibles de l'étude
  • Évènements thrombotiques reportés sur seulement 5 jours (alors que 2/3 des évènements thrombotiques dans ANNEXA-4 intervenaient entre le 5e et 30e jour).
  • PPSB très majoritairement utilisé à 25UI/kg alors que l'efficacité apparait plus optimale à 50UI/kg (dose recommandée par la Neurocritical Care Society (3)).
  • Possible manque de données dans les dossiers informatiques des patients du groupe PPSB pouvant biaiser l'analyse (modalités de surveillance, dosages pharmacologiques, cause de mortalité, évènement thrombotique, autres complications).
  • Validité externe : exclusion des patients les plus graves relevant de neuro-réanimation : Glasgow < 7, volume hématome > 60ml, indication chirurgicale dans les 12h.

Conclusion

Chez les patients atteints d'hémorragie intra-crânienne associée à l'Apixaban ou au Rivaroxaban, l'antagonisation par l'Andexanet alpha est associé à une meilleure efficacité hémostatique et une meilleure survie en comparaison au PPSB. Une comparaison directe au cours d'un essais contrôlé randomisé permettra de renforcer le niveau de preuve scientifique.

Bibliographie

1. Miao B, Miller M, Lovelace B, et al. Burden-of-Illness Associated with Bleeding-Related Hospitalizations in Atrial Fibrillation Patients: Findings from the Nationwide Readmission Database. TH Open. 2020;4(3):e211-e217.
2. Frontera et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage. Neurocritical Care Society 2015.
3. Christensen H, Cordonnier C, Kõrv J, et al. European Stroke Organisation Guideline on Reversal of Oral Anticoagulants in Acute Intracerebral Haemorrhage. Eur Stroke J. 2019;4(4):294-306.
4. Lu G et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med. 2013.
5. 5. Connolly et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. NEJM 2019.
6. Austin PC. An introduction to propensity score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behav Res. 2011.